Epilepsie je záchvatové onemocnění mozku. Postihuje většinu lidí s Angelman syndromem. První záchvaty se objevují již v dětství, obvykle kolem třetího roku, ale výjimkou není ani věk nižší. Obvykle během dospívání nebo v dospělosti ustupují nebo úplně vymizí. EEG vyšetření často vykazuje nepřetržitou generalizovanou nebo parciální epi aktivitu mozku. 

Záchvaty mají tendenci se objevovat v tzv. „twillight zone“, tj. v době přechodu mezi bděním a spánkem, ale mohou přicházet i v kteroukoliv jinou dobu. Velmi častými důvody vyprovokování záchvatů jsou horečka a nedostatek spánku. Záchvaty u těchto dětí jsou často nepředvídatelné.

Epileptický výboj může postihovat ohraničenou oblast mozkové kůry (tzv. ložisko) a epileptické záchvaty pak mohou být omezeny na poruchu funkce této oblasti. Takovým záchvatům říkáme parciální (fokální, ložiskové). Jestliže při nich není narušeno vědomí, pak se nazývají jednoduché parciální záchvaty. Mohou se projevovat křečemi či nepříjemnými pocity omezenými na některou část nebo až polovinu těla, pocity čichovými, chuťovými, zrakovými, útrobními či psychickými (vzpomínkové vjemy, pocity neskutečného, iluze již prožitého či nikdy neprožitého atd.).

Parciální záchvaty s poruchou vědomí jsou většinou způsobeny epileptickým výbojem postihujícím širší oblast ve spánkovém či čelním laloku a říkáme jim komplexní parciální záchvaty. Vědomí při nich bývá v různém stupni narušeno. Záchvat se často projevuje automatickými pohyby různého rozsahu od jednoduchých a ohraničených (pomrkávání, pomlaskávání) až po značně složité (pokračování v chůzi, různě složité výkony manuální). Na tyto záchvaty má pacient poruchu paměti různého stupně.

V případech, kdy epileptický výboj postihuje současně obě mozkové polokoule, mluvíme o záchvatech generalizovaných. Jde o generalizované záchvaty bez křečí (tzv. absence) s náhle vzniklou, vteřiny trvající poruchou vědomí se strnulým výrazem obličeje a přerušením započaté činnosti, bez pádu a s okamžitým návratem plného vědomí po záchvatu.

Nejdramatičtějším projevem epilepsie je generalizovaný záchvat s křečemi, kdy pacient náhle ztrácí vědomí, padá k zemi, má symetrické křeče obličeje a všech končetin, obvykle zprvu spínavé (tonické), později rytmické (klonické). Často dochází k pokousání jazyka či k pomočení. Záchvat bývá následován různě dlouho trvající zmateností.

U lidí s AS často nezůstane medikace pouze u jednoho typu léku a bývá postupně nasazena kombinace dvou i tří různých typů antiepileptik. U některých dětí nastane období velmi častých a silných epileptických záchvatů. To bohužel vede k poškození mozku a „zapomenutí“ již nabytých zkušeností a dovedností. Pak je velmi obtížné vrátit je alespoň na úroveň dovedností před tímto obdobím.